lunedì 29 agosto 2016

BREVE STORIA DELLE REAZIONI DI COUPLING

Una reazione di coupling ha per scopo la formazione di legami tra atomi di carbonio (legami C-C).

La reazione è catalizzata da un complesso metallico: le tecniche più note usano complessi zero-valenti di palladio, ma all'uopo sono state messe a punto reazioni che usano anche altri metalli. Alcune risalgono al metà Ottocento, altre (la maggior parte) al Secondo Dopoguerra.

Da studente, in laboratorio, avevo realizzato (con i miei compagni) una reazione di coupling tra il bromuro di allile (nel pallone) e un reattivo di Grignard in soluzione eterea.

Ar-Mg-I +  Br-CH2-CH=CH2 -> Ar-CH2-CH=CH2

La soluzione di Ar-Mg-I è stata fatta gocciolare a poco a poco nella miscela di reazione, tenuta sotto costante atmosfera di azoto, per preservarla dall'umidità e dall'ossigeno.


La reazione da noi effettuata è nota anche come Coupling di Kumada, descritta per la prima volta nel 1972 da Makoto Kumada e da Robert Corriu, che hanno lavorato indipendentemente l'uno dall'altro.

Storicamente, questa reazione è uno dei primi coupling catalizzati mai realizzati: come catalizzatori si usano composti di palladio oppure di nichel.

In particolare, l'impiego di nichel derivati con reattivi di Grignard e alogenuri vinilici o arilici fornisce una via economica impiegabile, entro certi limiti, anche su scala industriale.
Un esempio è la produzione su scala industriale di derivati dello stirene; la reazione di Kumada è spesso la via scelta per la sintesi a basso costo di biarili asimmetrici.
Altre applicazioni si hanno nell'industria farmaceutica (sintesi dell'Aliskiren, un anti-ipertensivo) e nella sintesi di polimeri conduttori (politiofeni).

Il vantaggio di questa reazione è l'impiego diretto dei reattivi di Grignard, che evita stadi di reazione aggiuntivi - come ad esempio la conversione dei derivati di organomagnesio a composti dello zinco (usati nella reazione di Negishi).

Le prime indagini l'accoppiamento catalitico di reagenti di Grignard con alogenuri organici risalgono al 1941, con composti del cobalto come catalizzatori.

Nel 1971, Tamura e Kochi elaborarono questo lavoro in una serie di pubblicazioni per dimostrare la sostenibilità di catalizzatori a base di argento, rame e ferro. Tuttavia, questi primi approcci hanno mostrato scarse rese: perdite di prodotto cospicue erano dovute alla formazione di prodotti homocoupling, in cui sono accoppiate due specie identiche.

Questi sforzi culminarono nel 1972, quando i gruppi Corriu e Kumada hanno contemporaneamente riportato l'uso di catalizzatori contenenti nichel.


Con l'introduzione di catalizzatori a base di palladio nel 1975 dal gruppo Murahashi, la portata della reazione è stata ulteriormente ampliata.


In seguito, sono state sviluppate molte tecniche di accoppiamento addizionali, e la storia, già accennata, culmina con l'assegnazione del Premio Nobel per la Chimica nel 2010, riconosciuto a Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki e Richard F. Heck per il loro importante contributo.

Le reazioni approfondite da questi scienziati hanno numerose applicazioni sintetiche, soprattutto nella preparazione di molecole organiche complesse, come quelle dei farmaci o quelle che mimano composti naturali.

Schematizzando, siano R1 un arile (C6H5-), un benzile (C6H5-CH2-) o un vinile (CH2=CH-) sostituiti da un alogeno X (bromo o iodio). Essi reagiscono in presenza di palladio (Pd) e di una base (che salifica l'acido alogenidrico HX formantesi, il quale altrimenti rimarrebbe coordinato al palladio).

Reazione di Heck
R1-X + CH2=CH-R2 -> R1-CH=CH-R2 + base-HX

Reazione di Suzuki (con derivati del boro)

R1-X + R2-CH=CH-B(OH)2 -> R2-CH=CH-R1

A queste reazioni di coupling se ne aggiungono oggi molte altre, e usano derivati di zinco (Negishi), di rame, di stagno (Stille), etc; oppure alchini al posto dei substrati vinilici (Sonogashira).

La storia ufficiale inizia negli anni Settanta, allorquando Tsutomu Mizoroki descrisse la sintesi dello stilbene per reazione dello iodobenzene con lo stirene:

C6H5-I + C6H5-CH=CH2 ----> C6H5-CH=CH-C6H5

Le ricerche furono proseguite da Heck che sintetizzò prima lo stilbene migliorando le condizioni di reazione e poi realizzò anche la sintesi dell'estere metilico dell'acido cinnamico:

C6H5-Br + CH2=CH-COO-CH3 -> C6H5-CH=CH-COO-CH3

La storia di questi studi in realtà nasce molto prima, in Italia, in un laboratorio di Milano, perché il catalizzatore a base di palladio, ottenuto facendo reagire l'acetato o il cloruro con il legante fosfinico  e usato per le sintesi, fu preparato per la prima volta da Lamberto Malatesta

Lo ricorda il professor Renato Ugo, suo allievo, in un'intervista sul Sole 24 Ore a firma di Lara Ricci, uscita ai tempi dell'annuncio dell'assegnazione del Nobel: «Il catalizzatore della reazione di Heck e Suzuki, il composto di palladio zero valente, è stato scoperto nel 1957 da un chimico italiano, il mio professore Lamberto Malatesta, all'Università di Milano. Malatesta è morto un paio di anni fa, e quando ho fatto delle ricerche per ricordarne la figura all'Accademia dei Lincei, trentuno anni dopo che aveva individuato questo composto senza sapere che fosse un catalizzatore, c'erano ancora centinaia di citazioni del suo lavoro, e più di cento brevetti a esso collegati. Heck e Suzuki sono venuti a Milano, e anche all'Istituto Donegani di Novara. Negli anni Settanta, Gian Paolo Chiusoli, ora professore all'Università di Parma, e Luigi Cassar, consulente, lavoravano su temi analoghi, tanto che alcune reazioni sono citate in certi testi come "di Heck-Cassar"».

Luigi Cassar, sempre nello stesso articolo del Sole 24 ore, dice infatti: «Conosco bene Heck. Abbiamo pubblicato alcuni studi assieme, lo invitai a Novara a fare delle conferenze, lui mi invitò a Delaware. Poi le nostre strade si sono divise: mentre lui proseguiva nello stesso campo di ricerca, applicando le stesse tecniche a substrati diversi, io ho continuato a lavorare nell'industria, e dunque in funzione degli obiettivi dell'azienda, non dei miei. Ho lasciato la chimica quando la chimica italiana è stata distrutta».

Il tramonto della chimica italiana coincide forse con la fine della Montedison? Stefano Righi, geniale giornalista, racconta tutto questo in "Reazione chimica", da poco uscito in libreria.


Ci riporta all'estate 1986 (trent'anni fa): una delle più grandi imprese italiane dell'epoca, la Montedison, un colosso che fatturava sette mila miliardi di lire (oltre tre miliardi e mezzo di euro), sta per lanciarsi nell'acquisizione di una grande società farmaceutica americana, quotata a Wall Street. Ne possiede già, segretamente, quasi il cinque per cento ed è pronta per il grande balzo. I soldi ci sono, anche l'accordo con il management della società da acquisire, la Revlon Pharma e con chi dovrà vendere il pacchetto più consistente di azioni, il colosso chimico Du Pont. Tutto è pronto. È l'Operazione Rex, com'è chiamata in codice negli uffici milanesi di Foro Bonaparte. Ma al momento di lanciare l'attacco, il presidente di Montedison, Mario Schimberni, decide di cambiare obiettivo e sorprendendo tutti acquisisce la maggioranza della Fondiaria Assicurazioni di Firenze. Sarà l'inizio della sua fine.
Come in una spy-story emerge un nuovo retroscena in una delle vicende più calde della finanza tricolore. Sullo sfondo l'Italia di Giovanni Agnelli ed Enrico Cuccia, di Carlo De Benedetti e di Raul Gardini. Sono i protagonisti di allora a raccontare i dettagli di una acquisizione che avrebbe potuto cambiare il senso della storia industriale italiana.

In particolare è di nuovo Renato Ugo, il professore di chimica (quindi tecnico e non finanziere) che dalla costituzione e fino al 1988 è stato membro del Comitato di direzione della Montedison, a narrare gli eventi che hanno portato alla morte quel colosso industriale, detentore del primato mondiale del polipropilene isotattico, scoperto da Natta trent'anni prima degli eventi narrati.

La multinazionale contava, accanto a importanti siti produttivi sparsi per tutta la penisola, oltre 4000 ricercatori: un patrimonio intellettuale inutilmente disperso con la sua fine, le cui fatiche sono state ampiamente raccolte e sfruttate brillantemente altrove.