sabato 21 luglio 2018

IL CYP 450 TRA REALTA' E FANTASIA

A partire dagli anni Novanta anche la televisione italiana ha cominciato a trasmettere la fortunata serie ideata dal francese Albert Barillé nel 1987, destinata ai bambini in età scolare e dedicata all'anatomia, ripresa in un'iniziativa editoriale dalla De Agostini dal titolo "Esplorando il corpo umano" - di cui conservo ancora tutta la prima edizione, compreso il modellino anatomico in plastica. 

Ripensandoci dopo qualche anno ((una trentina...) forse potremmo valutare meno felice la scelta del titolo "Siamo fatti così" per il cartone animato trasmesso sul piccolo schermo, specie guardando questi due personaggi (... fatti così!) e le loro gesta non proprio all'insegna della salute.

Siamo fatti così...

Al di là dei canali scelti per divulgare l'opera, voglio ricordare oggi un'episodio del cartone animato: guerra ai microbi. La denominazione è fuorviante e oggi viene chiamato in modo più aderente all'originale francese: guerra alle tossine (guerre aux toxines: che bella la lingua francese, devo cominciare a studiarla seriamente). 

Nell'episodio non si parla infatti di microbi (termine introdotto dal chirurgo francese Charles Sedillot nel 1878 per indicare gli esseri viventi monocellulari o pluricellulari non visibili ad occhio nudo, alcuni dei quali erano ritenuti, da Pasteur, quali responsabili delle malattie) ma di sostanze inquinanti introdotte nell'organismo attraverso la ventilazione polmonare. 

Com'è noto, noi (e tutti i vertebrati che vivono in ambiente terrestre) inspiriamo l'aria attraverso il naso, dove le ciglia e il muco trattengono polveri; attraversando la cavità nasale, l'aria si riscalda e prosegue il suo viaggio attraverso faringe, laringe, trachea, bronchi per giungere nei polmoni. All'interno dei polmoni, presso gli alveoli, avvengono gli scambi gassosi: il sangue cede l'anidride carbonica e assorbe l'ossigeno, che si lega all'emoglobina (proteina di cui avevo accennato qualcosa QUI).


Il fumo di sigaretta, anziché passare per il naso, entra per la bocca e prosegue attraverso la gola, la trachea e i bronchi fino agli alveoli. Tra le migliaia di sostanze nocive che contiene, c'è il benzopirene, la cui formula di struttura è la seguente:


Il benzopirene si trova anche nei gas di scarico dei veicoli a motore, nei fumi degli impianti di riscaldamento domestico (soprattutto se come combustibile si usa il legno); si trova nel catrame e nel bitume per le asfaltature stradali e anche negli alimenti bruciaticci (in quel nero che in Veneto chiamiamo brustolìn...), come la crosta della pizza o la carne grigliata. E' stato tra i primi composti aromatici ad essere individuato come sicuramente cancerogeno per l'uomo. 

In realtà, non è il composto in sé ad essere cancerogeno, ma i prodotti del suo metabolismo elaborati da particolari enzimi disintossicanti che formano il complesso noto come citocromo P 450.

La prima evidenza sperimentale relativa al citocromo P 450 si deve ad Axelrod e a Brodie e risale al 1955, i quali hanno identificato nel reticolo endoplasmatico delle cellule del fegato un sistema capace di ossidare i composti xenobiotici.

Nel 1958 Garfinkel e Klingerberg notarono, per via spettroscopica, il complesso enzima-CO: dai dati spettroscopici ipotizzarono che il P-450 contenesse ferro, cosa che riuscirono a dimostrare nel 1964. Il dato spettroscopico giustifica il nome dell'enzima: 450 nm è infatti il punto massimo di assorbimento del complesso enzima-CO. 


Ulteriori misure, condotte tramite EPR, ha condotto i ricercatori a concludere che esso sia un complesso a basso spin: un'emoproteina simile all'emoglobina, dotata di un anello porfirinico planare che complessa un atomo di ferro centrale con un residuo tiolico che coordina l'atomo di ferro quale sostituente assiale. Attraverso la spettroscopia Raman è stata confermata la presenza del legame Fe-S; l'atomo di zolfo appartiene a un residuo di cisteina. Nel 1985 è stata determinata la prima struttura cristallina di un citocromo P 450.


Dopo essere stato ottenuto dalle cellule del fegato, il citocromo P 450 è stato osservato in cellule differenti di diverse classi di organismi viventi, dai batteri ai vertebrati (e in diversi organi di questi). Si presenta in molte forme: 18 famiglie, 43 sottofamiglie, 57 geni sequenziati.

Oggi è noto il ciclo catalitico, ossia la successione delle trasformazioni che il substrato subisce, fino all'ossidazione finale.


Con l'intenzione di facilitarne l'eliminazione per via renale, il citocromo catalizza l'ossidazione del benzopirene cercando di introdurre gruppi OH (idrofili) al fine di renderlo maggiormente solubile in acqua. Tuttavia...


Nella finzione dell'animazione, gli enzimi P 450 assumono le sembianze di supereroi con la corazza di ferro. Il prezioso metallo arriva "in treno" (sic!) direttamente dalla milza, dove è recuperato dai globuli rossi distrutti.


I supereroi si avventano coraggiosamente sulle molecole di benzopirene, rappresentati come tank corazzati (ma guardate la forma e confrontatela con la struttura molecolare sopra riportata...).


Uno di questi "benzopirenici" tank riesce tuttavia a sfuggire alla detossificazione e danneggia un cromosoma che viene prontamente riparato dagli enzimi. Il lieto fine è d'obbligo, almeno nella finzione destinata ai piccoli: il bene vince sempre. Purtroppo nella realtà le cose possono andare diversamente e il loro sviluppo richiede spesso le competenze di un oncologo.

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