Dalla glicolisi all'ATP: una breve rassegna storica.

La glicolisi, nota anche come via di Embden-Meyerhof-Parnas, è la via metabolica più utilizzata dalle cellule per ottenere energia, sebbene non sia la più efficace. 

Attraverso una serie di tappe, che avvengono nel citoplasma e sono catalizzate da enzimi, da una molecola di glucosio si hanno due molecole di acido piruvico; a seconda dell'organismo e delle condizioni (aerobiche o anaerobiche), l'acido piruvico è poi (1) ossidato ad anidride carbonica, (2) ridotto ad acido lattico, (3) decarbossilato e ridotto ad alcool etilico, etc.

Nella glicolisi, il glucosio è fosforilato a glucosio-6-fosfato; poi isomerizzato a fruttosio-6-fosfato; poi fosforilato a 1,6-fruttosiodifosfato; la catena di sei atomi di carbonio subisce condensazione retroaldolica per dare due molecole di fosfogliceraldeide a tre atomi di carbonio ciascuna; quindi dal fosfoglicerato si ottiene il fosfoenolpiruvato che per idrolisi dà il piruvato finale.

Gli studi sulla glicolisi iniziarono dalle osservazioni di Pasteur sui processi fermentativi (1860); proseguirono con gli studi di Buchner sugli estratti cellulari (1897), definiti da una fase termosensibile (contenente gli enzimi) e da una fase termostabile (reagenti, intermedi e prodotti delle reazioni metaboliche). Il chiarimento della pathway si deve a Gustav Embden (1874-1933), a Otto Meyerhof (1884-1951, Nobel per la medicina nel 1922), a Jakub Parnas (1884-1949) e ad altri ricercatori, tra i quali Carl Cori e Otto Warburg.

Gerty e Carl Cori (1896-1984) chiarirono la gluconeogenesi, ovvero il processo attraverso il quale l'acido lattico viene trasportato al fegato e ritrasformato in glucosio, seguendo sostanzialmente le tappe inverse a quelle della glicolisi.

Otto Warburg  (1883-1970) si laureò in chimica (1902) e in medicina (1905); conseguì il dottorato nel 1906 e fu proclamato dal grande Emil Fischer - lo studioso dei carboidrati e delle purine che propose il modello chiave-serratura per spiegare l'interazione enzima-subastrato. 

Warburg studiò il metabolismo dei tumori e osservò per primo come nelle cellule tumorali la glicolisi sia particolarmente veloce (fino a 200 volte rispetto a una cellula sana). Vinse il premio Nobel nel 1931.

Hans Adolph Krebs (1900-1981), allievo di Warburg, una volta conseguito il dottorato si dedicò alla bioenergetica e chiarì il ciclo dell'urea (o dell'ornitina), nel 1932; cinque anni più tardi descrisse il ciclo dell'acido citrico, l'insieme della reazioni che nella matrice mitocondriale completano l'ossidazione del piruvato ad anidride carbonica. Vinse il premio Nobel nel 1953.

Il ciclo dell'acido citrico, dal nome del primo composto che si forma per combinazione del gruppo acetile con l'acido ossalacetico, è noto anche come ciclo di Krebs.

Nel 1950, Albert Lester Lehninger (1917-1986) scoprì che i mitocondri sono la sede della fosforilazione ossidativa nelle cellule eucariote. Nelle cellule procariote avviene invece presso la membrana cellulare: comunque, la fosforilazione avviene sempre a cavallo di una membrana.

Il meccanismo della fosforilazione ossidativa è rimasto un mistero fino agli anni Sessanta, quando il biochimico inglese Peter Mitchell (1920-1992) introdusse l'ipotesi chemiosmotica, confermata dalla scoperta dell'ATP-sintetasi (abbreviato in ATP-asi). Per l'ipotesi chemiosmotica, Mitchell vinse il premio Nobel nel 1978.

L'ATP-asi chiude la catena respiratoria, che consiste in una serie di coenzimi redox inseriti in una matrice proteica: gli elettroni si muovono attraverso di essa, dai substrati all'ossigeno che è ridotto ad acqua.

4H+ + 4 e- + O2 -> 2H2O 

Come amava ricordare spesso a lezione il mio stimato professore di Biochimica all'università (che negli anni migliori della sua carriera fu ricercatore a Padova proprio sui temi della bioenergetica e della neuroconduzione), la catena respiratoria mitocondriale fu scoperta da Britton Chanche (1913-2010), chimico fisico statunitense con un dottorato in chimica (1940) e uno in biologia (1942).

Durante la Seconda Guerra Mondiale, Chanche lavorò al MIT e brevettò il radar della marina. Al termine della guerra, si occupò di biofisica, interessandosi di enzimi. Fu un pioniere nelle simulazioni numeriche di reazioni biochimiche e di vie metaboliche. E fu anche un grande sportivo: vinse la medaglia d'oro alle olimpiadi di Helsinki (1952) nella vela.

Quattro coenzimi redox furono isolati da David Green e Youssef Hatefi: essi utilizzano come substrati due coenzimi solubili, il citocromo C e il coenzima Q. Quest'ultimo fu isolato nel 1957 da Fred Crane, che ne descrisse le proprietà spettroscopiche. Karl Folkers ne esalterà poi le proprietà in campo medico: tale coenzima si ritrova anche nella formulazione di molti integratori alimentari. Noto anche come ubichinone (perché si trova in tutte le cellule), è un potentissimo antiossidante a struttura chinonica.

Concludo questo post con lo schema riassuntivo del catabolismo del glucosio, dalla glicolisi alla sintesi dell'ATP.