Mentolo: usi e produzione industriale.

Il mentolo, un alcol terpenico secondario contenuto nell'olio essenziale di menta, ha oggi molteplici impieghi.

 Come aroma, si utilizza nella preparazione di uno sciroppo da miscelare con acqua per ottenere una bevanda dissetante e rinfrescante. Lo sciroppo è stato utilizzato anche per alleviare la nausea, versandone alcune gocce su una zolletta di zucchero, da ingerire successivamente.

Nei prodotti di primo soccorso, esso trova impiego per produrre un effetto criogenico - come sostituto del ghiaccio vero, quando si opera in assenza di acqua e/o di elettricità.

Il mentolo rientra nella formulazione di vari prodotti farmaceutici: dai dentifrici ai balsamici, dagli antipiretici ai cerotti applicati in diverse parti del corpo (es. sui piedi) per alleviare numerosi disturbi (quest'ultimo uso è molto più frequente ed elaborato in Asia, specialmente in Giappone).

La medicina orientale impiega il mentolo per trattare indigestione, nausea, mal di gola, diarrea, raffreddore e mal di testa.

Alcuni sostenitori della teoria omeopatica ritengono che il mentolo interferisca con gli effetti dei rimedi omeopatici. Il suo utilizzo è fortemente sconsigliato per chi adotta cure omeopatiche, fino al punto di vietare l'uso del dentifricio che lo contenga o che contenga l'estratto di menta.

In chimica organica, il mentolo è utilizzato come ausiliario chirale in sintesi asimmetrica. Ad esempio, esteri sulfinati (ottenuti dalla reazione di cloruri sulfinilici e mentolo) possono essere usati per fare solfossidi enantiomericamente puri se trattati con reagenti organolitio o reattivi di Grignard.

Il mentolo è utilizzato anche per classica risoluzione di acidi carbossilici chirali, per formazione degli esteri mentilici, separazione dei diastereoisomeri e successiva idrolisi ad alcol e acido enantiopuro.

In profumeria, gli esteri mentilici sono utilizzati per sottolineare le note floreali (soprattutto di rosa).

Il mentolo è ampiamente usato in cosmetica, nel confezionamento di alcuni prodotti di bellezza.

PRODUZIONE INDUSTRIALE DEL MENTOLO

Il mentolo, che come si è visto è assai presente nella formulazione di farmaci, cosmetici e come aroma in bevande e alimenti, è oggi prodotto in generose quantità grazie al progresso della chimica industriale.

Il processo Haarmann-Reimer è il più antico e muove da meta-cresolo e propilene: per alchilazione si ottiene il timolo, il quale è idrogenato a una miscela di isomeri del mentolo, purificata poi per ottenere il prodotto voluto.

Il processo Takasago parte da mircene e sfrutta un catalizzatore, ispirato a un composto studiato dal premio Nobel giapponese Noyori. Esso, a un certo punto della sequenza di reazioni, permette un'isomerizzazione dell'intermedio a citronellale, seguita da una ciclizzazione: il reagente (lineare) di partenza, si chiude a formare l'anello dell'isopulegolo, idrogenato poi a mentolo.

Nel giugno del 2010, la BASF annunciò che entro il 2012 avrebbe completato la costruzione del più grande impianto al mondo per la sintesi del mentolo a partire dal nerolo.

Il nerolo si ottiene purificando il citrolo (una mistura di nerolo e geraniolo); successivamente è idrogenato selettivamente in citronellolo, quindi in isopulegolo e infine in mentolo.

Anche il geraniolo può essere trasformato in citronellolo e quindi in isopulegolo e in mentolo, secondo quanto mostrato da Heydrich e altri nel 2009, con l'impiego di un opportuno catalizzatore. Una reazione simile può essere condotta sulle rispettive aldeidi (schema 2): geraniale e neràle.

La cosa interessante è che il catalizzatore che idrogena il neràle a citronellale è (semplificando) l'immagine speculare di quello che idrogena il geraniale a citronellale: come dire, la mano destra lavora il nerale e la mano sinistra lavora il geraniale, al fine di ottenere da entrambi il citronellale (e quindi il citronellolo, l'isopulegolo e, alla fine, il mentolo). Tale catalizzatore è a base di rodio ed è modellato sul catalizzatore di Wilkinson, coordinato da un'opportuna fosfina chiamata Chirophos. 

Claus e il rutenio

Concludendo il post precedente, ho accennato al catalizzatore di Noyori e a qualche sua applicazione industriale per la sintesi su larga scala di prodotti della chimica fine. Esso si basa sul rutenio (Ru, numero atomico = 44) , complessato con il BINAP: l'impiego nella preparazione di catalizzatori è uno dei principali utilizzi del rutenio - che è adoperato anche in gioielleria.

Puro, il rutenio si presenta come un materiale grigio, lucente, conduttore (tipiche caratteristiche metalliche). Si trova spesso associato al platino (Sudafrica, Urali, Ontario). Non è attaccato dagli acidi e resiste anche all'acqua regia; reagisce con l'ipoclorito, dal quale è ossidato a perrutenato (+7) e rutenato (+6), poi ridotti a rutenio (+3).

Il sale commerciale più importante del rutenio (+3) è il cloruro idrato (esiste anche il cloruro anidro), punto di partenza per la sintesi degli altri composti.

Ru forma interessanti derivati azotati: importanti sono i complessi con il nitrosile, con l'ammoniaca, con il bipiridile (che mostra proprietà fotochimiche). Nel 1965 fu sintetizzato il primo complesso con il diazoto coordinato: una tappa fondamentale nella comprensione dei processi di fissazione dell'azoto atmosferico.

Ru forma anche composti di coordinazione con altri leganti: CO, fosfine, ciclopentadiene e similari, etc. Alcuni complessi rutenio-carbene sono importanti catalizzatori per la metatesi olefinica (catalizzatore di Grubbs).

Il tetrossido di rutenio è un energico ossidante, in grado di demolire l'anello aromatico: dà origine a importanti ossoanioni, come il rutenato e il perrutenato, prima ricordati.

L'estone Karl Enrst Claus (1796-1864) è passato alla storia come lo scopritore dell'elemento rutenio.

La sua infanzia fu segnata dalla morte dei genitori. A quattordici anni si impiegò come garzone di una farmacia a San Pietroburgo e a ventuno anni superò l'esame di stato per l'esercizio della professione di farmacista, presso l'Accademia medica militare. In quel momento era il più giovane farmacista dell'impero russo. Aprì una farmacia tutta sua, si sposò ed ebbe tre figlie ed un figlio.

Non contento della posizione raggiunta, Claus sentì il bisogno di regolarizzare il suo percorso formativo e iniziò a lavorare presso il laboratorio chimico dell'università di Tartu. Aveva 32 anni. Accompagnò il professore Goebel in un viaggio di studio a tema botanico, nelle steppe oltre il Volga. Nel 1837 discusse la tesi di dottorato "Elementi di fitochimica analitica".

Intraprese la carriera accademica e divenne professore di chimica: lavorò sulla separazione dei metalli nobili, in particolare del gruppo del platino. Nel 1844 scoprì il rutenio, ne determinò peso atomico (101,07 uma) e proprietà chimiche. La scelta di comunicare a Berzelius i suoi risultati fece si che il suo nome e le sue scoperte avessero risonanza europea.

In laboratorio non si curava minimamente della sicurezza: assaggiava composti chimici, provava la forza degli acidi indingendovi un dito , annusava i suoi preparati , fino a quando non rimase intossicato dal tetrossido di osmio, evento che lo costrinse a sospendere gli esperimenti per una ventina di giorni.

Questo comportamento era la prassi per i chimici romantici e preromantici... si racconta di Dippel, alchimista tedesco del XVIII secolo, passato alla storia per aver scoperto il blu di Prussia, l'olio d'ossa e per essere stato trovato morto dopo aver collaudato con troppo entusiasmo un suo elisir di lunga vita.

Sorte analoga toccò forse al buon Carl Scheele, morto a 44 anni e anche lui passato alla storia per le sue doti di assaggiatore. Isolò l'acido prussico e sembra che sia stata l'ultima sostanza sulla quale abbia lavorato...

Catalisi asimmetrica

Molte molecole appaiono in due forme speculari, come le nostre mani: sono definite dagli stessi atomi, congiunti tra loro dagli stessi tipi di legami, nei medesimi gruppi funzionali.

Tuttavia la disposizione spaziale di atomi, legami e gruppi funzionali è talvolta simmetrica, come le nostre mani, speculari ma non sovrapponibili: per questo le molecole che ne risultano sono chiamate chirali, da un termine greco che significa appunto mano. 

In natura una di queste due forme è spesso dominante: così nelle nostre cellule una di queste immagini molecolari speculari si adatta come un guanto producendo un effetto fisiologico benefico, in contrasto all’altra forma la quale potrebbe anche essere dannosa. 

I prodotti farmaceutici sono spesso costituiti da molecole chirali e la differenza tra le due forme può, in certi casi, anche diventare questione di vita o di morte. Emblematico è il caso del talidomide, un farmaco diffuso negli anni Sessanta: un enantiometro è curativo, l’altro è teratogeno.

Talvolta accade che una molecola abbia un effetto e l’immagine speculare invece non ne produca alcuno. Allora, è conveniente produrre solo la molecola attiva, evitando di sprecare materiali ed energia nel produrre entrambe le forme possibili.

Nel 2001, tre chimici hanno vinto il premio Nobel per aver sviluppato molecole che possono catalizzare importanti reazioni in modo che sia prodotta soltanto una delle forme speculari.

La molecola catalizzatrice, chirale essa stessa, accelera la reazione per ritornare inalterata alla fine, pronta a essere riutilizzata (non all’infinito, chiaramente, ma con un certo turn over).

Una sola di queste molecole di catalizzatore può produrre milioni di molecole della forma speculare desiderata; i catalizzatori si impiegano in piccolissime quantità rispetto ai reagenti.

William Knowles, approfondendo i lavori di Geoffry Wilkinson, ha scoperto che la possibilità di usare metalli di transizione (come il rodio) per ottenere catalizzatori chirali per un tipo importante di reazioni chiamata idrogenazione, ottenendo così, come prodotto finale, l’immagine speculare desiderata.

La sua ricerca ha rapidamente portato alla realizzazione di un processo industriale per la produzione di l-DOPA, farmaco usato nel trattamento della sindrome di Parkinson.

Ryoji Noyori ha sviluppato ulteriormente questo processo, introducendo l’uso del BINAP (con il rutenio) e conducendo all’applicazione degli odierni catalizzatori chirali generici per l’idrogenazione.

 

Barry Sharpless ha condiviso il premio per aver sviluppato catalizzatori chirali per un altro importante tipo di reazione, l’ossidazione, utilizzando il titanio.

I risultati delle ricerche di questi scienziati e dei loro collaboratori sono usati in molte sintesi industriali di prodotti farmaceutici come antibiotici, anti-infiammatori e medicine per il cuore.  

L'applicazione di metodi catalitici enantioselettivi trova impiego anche per la preparazione tecnica dei prodotti agrochimici chirali.

Il passaggio chiave per la sintesi tecnica dell'erbicida (S)-metolachlor (commerciato come Dual) è l'idrogenazione enantioselettiva di un’immina intermedia, messa a punto da Hugo Blaser a Basilea. 

 

La reazione è realizzata utilizzando un complesso iridio ferrocenildifosfina con una elevata attività (senza precedenti) e 80% di eccesso enantiomerico.

I fungicidi (R)-metalaxil e (αS,3R)-clozylacon sono stati sintetizzati con il 95%  e il 99% di purezza ottica, rispettivamente. L’idrogenazione enantioselettiva dei precursori enammidici è catalizzata rispettivamente da complessi di rodio e da catalizzatori a base di rutenio/BINAP.

Sul BINAP è modellato anche il catalizzatore necessario alla sintesi industriale del mentolo secondo il processo Takasago.