martedì 12 luglio 2016

Metolachlor: un successo che compie vent'anni.

Ricordando Seveso, nel post precedente, accennavo al fatto che il triclorofenolo prodotto nello stabilimento di Meda era necessario alla sintesi di un erbicida - l'acido 2,4,5-triclorofenossiacetico o 2,4,5-T.

In questo post voglio ricordare invece la storia della sintesi di un altro erbicida: il metolachlor, principio attivo del Dual Magnum, utilizzato particolarmente nelle colture di mais in quella zona degli USA nota come Corn - Belt, che abbraccia Iowa, Illinois, Nebraska, Minnesota e parti di altri stati. La figura mostra la diffusione dell'erbicida proprio nelle zone interessate dalle coltivazioni di mais.

L'attività biologica del metolachlor è descritta agli inizi degli anni Settanta; la decisione di svilupparne la produzione risale al 1973 (anno in cui fu depositato il brevetto) e l'anno successivo sono state sintetizzati i primi 100 Kg di prodotto. Dopo alcune verifiche in un impianto pilota con un reattore da 4000 litri, nel 1978 è entrato in funzione un impianto dalla capacità produttiva di oltre 10.000 tonnellate annue. 
La sintesi parte da un'anilina (con sostituente metile ed etile in posizione orto rispetto all'azoto) e gli step comprendono:
  1. condensazione dell'anilina con metossiacetone per ottenere l'immìna corrispondente;
  2. idrogenazione dell'immìna per ottenere una miscela di isomeri (R e S) di un'anilina N-alchilata (i passaggi 1 e 2 costituiscono un classico esempio di amminaziòne riduttiva); 
  3. reazione dell'anilina N-alchilata con il cloruro dell'acido cloroacetico per ottenere il metolachlor.

Tuttavia, gli studi su questa molecola continuano. Il metolachlor è prodotto come miscela di isomeri ottici: alcuni studi, risalenti agli inizi degli anni Ottanta, evidenziano che solo l'isomero S è biologicamente attivo.


Tra il 1981 e il 1983 si tenta di migliorare la sintesi al fine di ottenere prevalentemente l'isomero S: i risultati conseguiti sono insoddisfacenti. Sintetizzare solo l'isomero attivo significa da un lato evitare inutile spreco di energia e di materiale ad alto valore aggiunto sotto forma di molecole inefficaci (isomero R); dall'altro, evitare di spargere nell'ambiente sostanze che potrebbero rivelarsi dannose per gli animali e l'uomo. Sembra infatti che il metolachlor induca un effetto genotossico e citotossico nei linfociti umani (leggete QUI per saperne di più).

Al 1985 risale il primo tentativo di ottenere l'isomero S tramite un'idrogenazione asimmetrica di un'immina pro-chirale (passaggio chiave). 


Tale idrogenazione è catalizzata da un complesso di rodio con una fosfina ad hoc: la reazione è pensata assumendo come modello il processo Monsanto messo a punto da Knowles vent'anni prima per la sintesi di L-DOPA. I risultati ottenuti sono incoraggianti, ma il punto di svolta arriva nel 1987 grazie a Crabtree, che scopre un catalizzatore a base di iridio, molto più attivo del rodio. Il catalizzatore a base di iridio è tuttavia interessato da problemi di disattivazione.

Quindi, ricapitolando: 
  • il rodio funziona ma l'attività è media; 
  • l'iridio funziona meglio ma si disattiva. Che fare?

Nel 1992, Togni mette a a punto di nuovi leganti fosfinici basati sul ferrocene, che forma con l'iridio complessi più stabili di quelli usati finora per l'idrogenazione catalitica del legame C=N. 


Nel 1993 decadono i diritti sul brevetto depositato nel 1973: gli studi per una sintesi esplorativa in un impianto pilota si fanno più intensi e giungono, nel 1995, alla sintesi delle prime 300 tonnellate di metolachlor arricchito in isomero S.


Dal 1996 è attivo l'impianto su grande scala che produce oltre 10.000 tonnellate annue di erbicida enantioarricchito. 


2016. Vent'anni sono passati e la storia di questo successo della catalisi enantioselettiva è un modello da studiare - complice anche il fatto che gli autori di tali studi hanno curato molti testi specialistici sull'argomento. Essi - Pugin, Blaser, Splinder, Jalett - sono tutti dipendenti della Ciba - Geigy, poi Novartis e infine Solvias, storica industria chimica di Basilea nata per fabbricare coloranti, quindi farmaci e agrofarmaci.



L'immagine di copertina della prima edizione del testo di Blaser riproduce l'impianto della Syngenta dove è fabbricato il metolachlor e l'equazione dello step chiave descritto in questo post, l'idrogenazione asimmetrica del legame C=N.