Eterociclici e farmaci per le rime

La foto soprastante riproduce uno schema, distribuito su due facciate, che rappresenta le principali classi di antibiotici: a sinistra è riportato il nome della classe e procedendo verso destra ci sono le formule di struttura (generali), i siti di azione (parete cellulare del batterio, membrana, ribosomi, enzimi e DNA) e alcuni nomi commerciali. 

Ricordo di aver studiato in modo assai appassionato questa parte per l'esame di Chimica Organica Industriale e poi di aver approfondito l'argomento per mio interesse personale - non professionale, purtroppo per me, ma ho scelto il corso di laurea sbagliato e la tesi sbagliata. Chi è causa del suo mal...

Osservando la struttura molecolare, si notano molte catene cicliche e tra queste, molte sono eterocicliche: formate cioè da atomi di carbonio e da atomi diversi dal carbonio, come azoto, ossigeno e zolfo. 

Gli anelli possono essere a quattro termini (come i beta-lattami delle penicilline e delle cefalosporine), a cinque termini (come i nitrofurani e i nitroimidazoli), a sei termini; possono formare sistemi aromatici o idroaromatici, singoli (come nell'isoniazide) o condensati tra loro (come nelle tetracicline e nei fluorochinoloni).

Non solo gli antibiotici, ma anche molti altri principi di interesse farmaceutico - sia di origine naturale, come glicosidi e alcaloidi, sia sintetici -presentano catene eterocicliche: anelli di atomi di C, N, O, S.

Il termine farmacologia deriva dai termini greci φάρμακον (farmaco) e λόγος (discorso) ed è la scienza che si interessa di come le sostanze interagiscano con gli organismi viventi. Che esista quindi uno stretto legame tra chimica e farmacologia non è solo intuitivo ma è insito nell'etimologia della parola stessa. 

Il testo Chimica dei composti eterociclici farmacologicamente attivi (di Sica-Zollo, ed. Piccin) ha il merito di adottare come guida alla stesura le strutture eterocicliche che sono largamente rappresentate nelle sostanze - naturali e di sintesi - di interesse farmacologico. 

Lo studente, il docente, il professionista o il semplice cultore della materia, nello sfogliare questo libro percepisce in maniera immediata l'importanza dei sistemi eterociclici nello sviluppo di farmaci attivi in ​​numerose e diverse categorie terapeutiche. 

Questo testo ha come sua prima collocazione didattica naturale l'ambito delle Facoltà di Farmacia, o dei Dipartimenti di Scienze del Farmaco, forse risultando utile agli studenti dei corsi di laurea in Farmacia e CTF. 

Personalmente l'ho trovato utile anch'io, a suo tempo, quando ero studentello al quarto anno del corso di laurea in Chimica e stavo preparando l'esame di Chimica Organica III; questo libro, insieme a quello di Pagani - Abbotto, Chimica eterociclica. 

In questo secondo testo, i sistemi eterociclici sono divisi in sistemi pentatomici elettronricchi, sistemi esatomici elettronpoveri e in sistemi condensati: la classificazione permette di cogliere le analogie e le differenze in merito a reattività e strategie sintetiche, al di là dell'individualità di ciascun sistema.

L'opera di Sica-Zollo tiene invece presenti gli aspetti pratici della chimica dei composti eterociclici aromatici e non aromatici ed esamina i composti eterociclici che permettono con successo la sintesi di nuovi farmaci, come mostrato dai numerosi esempi che stimolano l'interesse del lettore. Di ciascun farmaco sono stati indicati la categoria terapeutica e l'uso clinico.

Per evitare di ridurre lo studio ad un puro esercizio mnemonico, è utile per lo studente (e lo studioso serio e appassionato) la progettazione delle sintesi multistadio dei principi attivi. 

Un capitolo è stato dedicato allo studio della nomenclatura dei composti eterociclici ed è stato fatto un breve cenno ai composti eterociclici usati in agricoltura come erbicidi, fungicidi ed insetticidi - anche questi studiati da me per qualche esame dato nei corsi avanzati al quarto e al quinto anno.

L'approfondimento dei metodi sintetici per la preparazione dei farmaci costituisce una parte essenziale dei corsi di Chimica e in particolare di Chimica farmaceutica. 

I testi ricordati possono essere così d'aiuto nell'apprendimento della chimica dei composti eterociclici, applicato allo studio della sintesi dei farmaci e sono indicati particolarmente per gli studenti dei corsi di laurea in Farmacia, CTF, Chimica e Biotecnologie.

Il comune mortale può dilettarsi invece con le rime che a un paio di tali composti sono state dedicate da Alberto Cavaliere:

Tubercolosi: nuove frontiere per la cura

La tubercolosi è una malattia infettiva comune e spesso letale che circola dagli albori dell'umanità. È causata da un batterio, Mycobacterium tuberculosis; si tratta di un piccolo bacillo aerobico, non mobile, che tende a depositarsi nei polmoni dai quali poi si diffonde, attraverso la tosse o gli starnuti, attraverso l'aria. È stato trovato nelle ossa di mummie egiziane e una volta era la causa di quasi il 25% di tutti i decessi in Europa. 

La tubercolosi rimane la seconda malattia infettiva più letale al mondo (dopo l'HIV) e ha un tasso di insorgenza significativamente alto nei paesi africani, sudamericani e asiatici, dove il tasso di morte è ovunque da 250-3000 + per 100.000. 

L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) stima che circa 1/3 della popolazione mondiale sia stata infettata dal bacillo della tubercolosi (sebbene il 90-95% rimanga asintomatico) e circa 1,5 milioni di persone muoiano ogni anno a causa di essa. 

In laboratorio, la tubercolosi può anche essere difficile da sottoporre a screening, con una replicazione di 16-20 ore (rispetto a meno di un'ora per la maggior parte degli altri batteri) e può richiedere 3-4 settimane per formarsi su un terreno solido prima che qualsiasi test in vivo possa essere eseguito.

Questo può essere un ostacolo significativo per una rapida ricerca sugli antibiotici de novo e Nuria Andreu, del Dipartimento di Medicina dell'Imperial College di Londra, e collaboratori volevano usare la luciferasi per cambiare le cose.

Questo non vuol dire che la bioluminescenza non sia già stata utilizzata in passato nello studio della tubercolosi. I ricercatori usano BLI sui ceppi di TB da quasi 20 anni, ma non necessariamente con il ceppo vivo del batterio o con l'imaging in vivo - in topi vivi. 

La dottoressa Andreu voleva perfezionare un gene reporter con FFluc in un ceppo virulento di M. tuberculosis. Innanzitutto, l'FFluc dovrebbe essere modificato per spostare il segnale verso il rosso, in modo che il segnale sia più termostabile. Ciò è stato ottenuto mutando sei amminoacidi nella sequenza per sviluppare un emettitore che spostava il segnale di emissione da 560 nm a 620 nm. 

In secondo luogo, hanno dovuto sviluppare un reporter privo di integrasi in M. tuberculosis e stabilizzare il segnale del reporter FFluc nelle generazioni successive. 

Il reporter privo di integrasi ha risposto con una ritenzione superiore al 99% del gene reporter dopo tre mesi di crescita in vitro, rispetto al solo tasso di ritenzione del 60% per il ceppo genitore!

In definitiva, questo studio mostra grandi progressi nella coltura di un ceppo reporter virulento di M. tuberculosis che può essere utile nella ricerca farmaceutica. 

La dottoressa Andreu è stata in grado di rilevare la presenza di batteri nei polmoni di topi vivi dopo solo due settimane dall'infezione; soprattutto, sono stati in grado di effettuare una rapida valutazione dell'efficacia degli antibiotici, trattando i topi malati con isoniazide (un composto organico spesso utilizzato come farmaco di prima linea nel trattamento della tubercolosi di cui avevo detto QUI). 

Sono stati in grado di vedere una diminuzione di quasi 9 volte del segnale BLI per i topi trattati rispetto al gruppo di controllo dopo soli sette giorni di trattamento.

In definitiva, questo sembra essere un ottimo sistema per lo sviluppo precoce in laboratorio di nuovi antibiotici. Poiché la resistenza nella tubercolosi continua a diffondersi, abbiamo bisogno di nuove forme di trattamento per iniziare a eliminare la malattia nelle fasce più povere del mondo dove la tubercolosi dilaga e il bilancio delle vittime rimane alto. 

Fonte: Andreu, N., Zelmer, A., Sampson, SL, Ikeh, M., Bancroft, GJ, Schaible, UE, Wiles, S. e Robertson, BD (2013). Rapida valutazione in vivo dell'efficacia del farmaco contro il Mycobacterium tuberculosis utilizzando una luciferasi di lucciola migliorata. Giornale di chemioterapia antimicrobica.

(articolo consultato all'inizio del lavoro: QUI)

Nicotina e similari: appunti.

La diffusione del tabacco in Francia si deve a Jean Nicot (1530-1600), ambasciatore francese che presentò alla regina Caterina de' Medici la pianta proveniente dal Nuovo Mondo.

Se essiccata e bruciata, essa era in grado di allontanare gli insetti e il loro fastidioso ronzio: estratti di tabacco sono impiegati per scopi simili anche oggi, soprattutto in agricoltura.

Il tabacco fu inizialmente utilizzato per curare l'emicrania e alcune patologie respiratorie; si diffuse poi per usi ricreativi, con alterne fortune tra tasse governative e scomuniche papali.

Agli inizi dell'Ottocento, da questa pianta fu ricavata la nicotina, C10H14N2, l'unico alcaloide liquido (tutti gli altri sono solidi), che bolle a 247°C. Il merito della scoperta è attribuito a Gaspare Cerioli (1807), Nicholas Vaquelin (1809) e accreditato tuttavia a Karl Ludwig Reimann e Wilhelm Heinrich Posselt, che effettuarono il lavoro nel 1828, in quanto furono i primi a sperimentare sugli animali le proprietà della sostanza. Come tutti gli alcaloidi, anche la nicotina mostra un effetto fisiologico sul sistema nervoso: se pura, è un veleno potentissimo. Pochi centigrammi sono sufficienti a provocare la morte di un uomo.

Chimicamente è una N-metil-tetraidropirrol-piridina: all'anello piridinico, in posizione 3, è legato un anello a cinque termini. Tale anello a cinque termini è formato da quattro atomi di carbonio e da uno di azoto, come quello del pirrolo. Sull'atomo di azoto di questo anello è legato un gruppo metile.

Trattando la nicotina con un forte ossidante (ad esempio con acido nitrico, con permanganato o con bicromato), da essa si ricava l'acido nicotinico: l'anello a cinque termini è demolito e sull'unico carbonio superstite si ha un gruppo carbossilico -COOH.

L'acido nicotinico è isomero dell'acido picolinico (con il gruppo carbossilico sul secondo atomo di carbonio) dell'acido isonicotinico (con il gruppo carbossilico in posizione quattro, al vertice opposto rispetto a quello occupato dall'atomo di azoto nell'anello piridinico esagonale).

Dall'acido nicotinico deriva la nicotinammide, che nelle cellule è un precursore del NAD, una molecola coinvolta nei processi ossidoriduttivi alla base della vita.

Dall'acido isonicotinico (o meglio, dal nitrile corrispondente) deriva invece l'isoniazide, una molecola utilizzata nel trattamento della tubercolosi: il suo impiego in tal senso fu perfezionato dal medico italiano Attilio Omodei Zorini (1897-1983) a Roma, presso l'Istituto Forlanini. Tali ricerche gli valsero, nel 1975, la candidatura al Premio Nobel per la Medicina (che non vinse e che fu assegnato a Renato Dulbecco e ad altri).