Una sfida continua nella ricerca chimica è progettare catalizzatori che selezionino i risultati delle reazioni di molecole complesse.
Attualmente i chimici si affidano a organocatalizzatori o catalizzatori basati su metalli di transizione per controllare stereoselettività, regioselettività e periselettività (selettività tra le possibili reazioni pericicliche).
La natura raggiunge questi tipi di selettività con una varietà di enzimi come le periciclasi, scoperte di recente: si tratta di una famiglia di enzimi che catalizzano le reazioni pericicliche.
La maggior parte delle reazioni enzimatiche pericicliche sono cicloaddizioni; i ricercatori evidenziano come sia stato difficile razionalizzare il modo in cui si ottengono le selettività osservate.
QUI sono riportati i dati concernenti due gruppi omologhi di periciclasi che catalizzano reazioni distinte: un gruppo catalizza una reazione precedentemente sconosciuta in biologia; il secondo catalizza una reazione stereoselettiva etero-Diels-Alder.
Guidati da studi computazionali, i ricercatori hanno razionalizzato le differenze osservate nelle reattività e progettato enzimi mutanti che invertono le periselettività da Alder-ene a etero-Diels-Alder e viceversa.
Una combinazione di caratterizzazioni biochimiche in vitro, studi computazionali, strutture di co-cristalli enzimatici e studi mutazionali illustrano come si ottengono alte regioselettività e periselettività in siti attivi quasi identici.
Le reazioni pericicliche, che comportano il movimento concertato degli elettroni e uno stato di transizione ciclico, sono state a lungo una parte della cassetta degli attrezzi del chimico sintetico. Ma trovare enzimi che catalizzano tali reazioni, in particolare una classe chiamata reazioni alder-ene, è stato difficile. Il team di ricerca ha ora trovato enzimi alder-ene che potrebbero essere utilizzati come biocatalizzatori per ottenere in modo più efficiente composti che contengono penteni sostituiti.
"Crediamo che molte delle reazioni sintetiche che sono state inventate siano esistite da tempo in natura e non le abbiamo ancora trovate", afferma Yi Tang, che ha guidato la ricerca insieme all'Università della California, a Los Angeles, collega di Kendall Houk e Jiahai Zhou, dell'Istituto di Chimica Organica di Shanghai.
I ricercatori hanno trovato tali enzimi in diverse specie di funghi. A partire dallo stesso intermedio contenente un gruppo alcolico, un gruppo di enzimi ha formato il prodotto etero-Diels-Alder, un eterociclo contenente ossigeno. Ma un altro gruppo, esemplificato da un enzima chiamato PdxI, ha formato un pentene sostituito, il prodotto alder-ene.
La formazione di PdxI del pentene sostituito è un segno di alta periselettività - la capacità di selezionare una reazione periciclica rispetto a un'altra. Il team ha utilizzato strutture cristalline e simulazioni molecolari per determinare il motivo.
"PdxI posiziona il substrato in modo che sia possibile accedere solo allo stato di transizione Alder-ene", afferma Tang. Negli studi di ingegneria delle proteine, i ricercatori hanno scoperto che potevano cambiare la periselettività di PdxI dal prodotto alder-ene al prodotto etero-Diels-Alder cambiando un singolo amminoacido nel sito attivo.
Il lavoro "è una combinazione impressionante di biochimica, biologia strutturale e modellazione per comprendere e manipolare le coordinate di reazione degli enzimi periciclici", afferma via e-mail Tobias J. Erb del Max Planck Institute for Terrestrial Microbiology, che studia anche le periciclasi. "Sebbene gli autori non abbiano dimostrato il pieno controllo con i loro sforzi ingegneristici, dimostrano che in linea di principio è possibile spostare la selettività periciclica tra le reazioni etero-Diels-Alder e Alder-ene".
FONTE: Nature 2020, DOI: 10.1038 / s41586-020-2743-5
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