Ho dedicato le lezioni della scorsa settimana ai protozoi, accennando anche ad alcune malattie da essi causate. Non potevo non dedicare una parte importante della trattazione alla malaria o paludismo, causata dal plasmodio - rappresentato da quattro specie appertenenti al sub-phylum sporozoa.
Il plasmodio presenta un ciclo vitale assai complesso che si svolge tra l'uomo e la zanzara anofele (suo vettore attivo), sul quale qui non mi dilungo. Diversi scienziati hanno contribuito a chiarire i vari aspetti: ne accennai alla fine di un post dedicato ai Nobel per la Microbiologia, che potete leggere QUI.
La storia delle "molecole contro la malaria" è ampiamente ricordata da Penny Le Couteur e da Jay Burreson nel capitolo diciasettesimo del loro fortunato libro dal titolo "I bottoni di Napoleone" e abbraccia una serie di eventi: dal commercio della corteccia dell'albero della China, scoperto in Sudamerica e adattato dai colonialisti europei nelle colonie asiatiche fino all'isolamento della chinina da parte di Caventou e di Pelletier; dai primi tentativi di sintesi in laboratorio (incluso quello del giovane William Perkin, che ovviamente fallì ma aprì invece un nuovo settore, come dissi QUI) alla formulazione delle acque toniche, fino al lavoro di Johann "Hans" Andersag (1902-1955), chimico sintetico della Bayer, che tra le due Guerre mondiali, pur non avendo imitato esattamente la molecola della chinina naturale (per questo traguardo bisognerà aspettare il genio di Woodward e poi Stork), ottenne qualcosa che ne conservò il profilo e l'efficacia.
La clorochina è un farmaco antimalarico utilizzato tuttora per prevenire e curare la malaria. Come parte del trattamento, l'idrossiclorochina è stata sviluppata sia per la terapia sia per la prevenzione in risposta alla diffusa resistenza alla clorochina. [1]
La differenza tra questi due farmaci è la presenza del gruppo idrossile aggiuntivo nella catena laterale sulla clorochina. In questo contesto, una preparazione della chiave 5-(etil (2-idrossietil) ammino)-2-amminopentano 6 è descritta nello schema seguente. [2]
A partire dall'α-acetil-butirrolattone 1, l'apertura dell'anello con decarbossilazione, dopo il trattamento con HCl acquoso, ha fornito il cloro-chetone 2.
Da quest'ultimo intermedio 2, la protezione del chetone ha prodotto 3, seguita dalla sostituzione nucleofila diretta del cloro con 2-(etilammino)-etanolo ha dato la corrispondente ammina 4 che è stata sottoposta all'azione di HCl acquoso per dare il metilchetone 5.
Infine, il precedente metilchetone 5 è stato sottoposto ad un'amminazione riduttiva mediante semplice riduzione eterogenea sotto pressione con idrogeno, usando una quantità catalitica di Nichel-Raney in soluzione metanolica di ammoniaca: in un solo passaggio, essa ha fornito la chiave 5-(etil (2-idrossietil) ammino)-2-amminopentano 6.
Nel passaggio finale, la chiave è legata alla struttura chinolinica attraverso una sostituzione nucleofila aromatica per ottenere l'idrossiclorochina. Nella struttura chinolinica, l'anello contenente N è più attivo alle sostituzioni nucleofile aromatiche rispetto all'anello formato da soli C.
Negli ultimi anni sono stati segnalati numerosi metodi sintetici per la preparazione in flusso continuo di prodotti della chimica fine e di principi farmaceutici attivi che hanno portato a un notevole miglioramento dell'efficienza del processo.
In letteratura è riportata una sintesi continua altamente efficiente del farmaco antimalarico idrossiclorochina. [3]
I miglioramenti chiave nel nuovo processo includono l'eliminazione dei gruppi di protezione con un miglioramento della resa complessiva del 52% rispetto all'attuale processo commerciale.
Il processo continuo impiega una combinazione di reattori a letto impaccato con reattori a vasca agitata continua per la conversione diretta dei materiali di partenza al prodotto.
Questa sintesi continua ad alto rendimento offre l'opportunità di ottenere un maggiore accesso globale all'idrossiclorochina per il trattamento della malaria.
FONTI
[1] J. S. Lee, J. S. Oh, Y.-G. Kim, C.-K. Lee, B. Yoo, S. Hong, Seokchan, Rheum. Intern. 2020, 40, 765-770 and cited literature.
[2] (a) K. Ashok, S. Dharmendra, N. Snajay, B. Sanjay, J. Atul, WO2005/062723. (b) E. Yu, H. P. R. Mangunuru, N. S. Telang, C. J. Kong, J. Verghese, S. E. Gilliland, S. Ahmad, R. N. Dominey, B. F. Gupton, Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583-592 and cited literature.
[3] ibidem, Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592. doi: 10.3762 / bjoc.14.45
Nessun commento:
Posta un commento